讨伐龟兹之役，可谓兴师动众。
龟兹不比高昌、焉耆，它可算得上是塔里木盆地中实力最强的国家了。唐代龟兹国的领土比汉代时要大得多，几乎占据了塔里木盆地的北缘全部地区，在东西交通上占据重要的位置。
唐太宗任命左骁卫大将军、北突厥降将阿史那社尔为昆丘道行军大总管，右骁卫大将军、铁勒族降将契苾何力为副大总管，参加龟兹之役的兵力包括安西都护郭孝恪所部、铁勒十三部落、北突厥、吐蕃、吐谷浑的军队，总计十余万人。
如此庞大的兵力对付龟兹，可见唐太宗势在必得的决心。
在龟兹战役发起之前，西突厥的阿史那贺鲁向唐政府投降。
阿史那贺鲁是西突厥前任可汗乙毗咄陆可汗的亲信。乙毗咄陆可汗因为在瓜分战利品一事上与部将冲突，最后部将们造反，只好流亡。新上任的乙毗射匮可汗对前任可汗的残余力量不断打击，阿史那贺鲁走投无路，只好向大唐帝国投降。唐政府将阿史那贺鲁安置在庭州，这时，阿史那贺鲁听说唐军准备对龟兹发动进攻，马上向唐太宗请求参加战斗，因为阿史那贺鲁是西突厥人，对龟兹的地形十分熟悉，他自告奋勇愿担任唐军的向导。
这将是西域规模最大的一场战事。
对龟兹的战争，与唐帝国对其他国家发动的战争有很大的不同，这次作战的统帅是阿史那社尔，副统帅为契苾何力，两人均是番将，而远征军的主力，也多由归降的游牧部落骑兵所构成。这一方面体现出唐太宗对胡人一视同仁的态度，另一方面，则是充分利用胡人在沙漠地带作战能力强的优势。
阿史那社尔可谓是少数民族将领中最为出类拔萃的人物。
阿史那社尔在归降大唐之后，曾经以交河道行军总管的身份，追随侯君集参加征服高昌的战争。在统帅侯君集带头在高昌国掠夺金银财宝的情况下，远征军很多将士也加入抢掠的行列，但阿史那社尔丝毫未取，这引起了唐太宗的注意。阿史那社尔在突厥颉利可汗时代，便表现出一名武士的风范，视金钱如粪土，视荣誉如生命，唐太宗对他的品行赞不绝口，从而对他给予高度信任。阿史那社尔曾追随唐太宗征辽东，在战斗中身中流矢，但他忍痛拔出箭头，上马再战，其在战场上的悍勇，令唐太宗刮目相看。
龟兹战役是从消灭处月、处密两个西突厥的部落开始的。
时间是贞观二十二年（648年）九月。
处月、处密两个部落所在地临近龟兹、焉耆、高昌，多次卷入这个区域的战争，在天山城战役中，被郭孝恪重创。远征军统帅阿史那社尔认为，在进军龟兹之前，必须要消灭这两个突厥部落，以防其从背后发动袭击。在十万远征军面前，处月、处密两部落的命运可想而知，象征性抵挡一阵后，便向唐远征军投降。
为了达到发起龟兹战役的突然性，阿史那社尔制订一个作战计划，大军将借道焉耆国，从焉耆国的西境穿过，出其不意地进入龟兹国的北部，兵分五路，向龟兹主要军事据点发起进攻。
由于当时焉耆还臣服于西突厥，所以阿史那社尔并没事先通知焉耆国王薛婆阿那支，准备强行穿越焉耆。焉耆国王大惊失色！焉耆西部是龟兹，东部是高昌，如果龟兹被唐军攻陷，那么焉耆国将无法生存。而且焉耆国王是西突厥所立，对于他这位国王，大唐帝国始终不承认其合法性。焉耆国王深知唇亡齿寒的道理，与其坐以待毙，不如将焉耆的军队撤入龟兹国内，与龟兹并肩作战。
焉耆国王放弃焉耆的都城，将军队撤入龟兹的东部，协助龟兹抵抗唐远征军。阿史那社尔认为焉耆的军事力量薄弱，便率先指挥主力猛攻焉耆军，焉耆国王抵挡不住，兵败被俘。阿史那社尔认为焉耆国王薛婆阿那支不过是西突厥人所立的傀儡国王，毫不客气地下令将其推出斩首，并委任薛婆阿那支的堂弟先那准为新的国王，以稳定住东部的焉耆国。
解决焉耆国王之后，唐朝大军继续向龟兹的腹地挺进。
此时龟兹已经全国震动，远征军的前锋已抵达距龟兹都城伊逻卢城（今新疆库车）三百里的碛口。唐军的前锋部队是伊州刺史韩威的骑兵队，共计一千余人，跟在韩威骑兵队后面的，是右卫将军曹继叔的后续兵团。
龟兹国王布失毕亲自率领五万人的军队，驻守在多褐城，严阵以待。韩威的骑兵团率先向龟兹军队发动进攻，龟兹国王一看，嘿，唐军骑兵才一千多人啊，不放在眼里，便派出精锐部队前往迎战。刚一交锋，韩威的骑兵团便假装不敌，急急撤退。龟兹王一看，我众敌寡，应当把这一千多人的唐军消灭掉，以鼓舞士气，便下令追击。追出了三十里外，曹继叔指挥的后续兵团赶到，于是韩威的骑兵又调转马头，猛扑向龟兹军队，龟兹军大败。韩、曹兵团穷追猛打，龟兹兵败如山倒，结果多褐城也守不住了，一路后撤了五十里，才缓过劲来。
阿史那社尔率大军乘胜追击，直抵龟兹都城伊逻卢城。在塔里木盆地边缘的这些绿洲国家，其特点是城池建立于绿洲之上，这些绿洲往往并不相连，而是呈点状分布，这种分布特点使得其城池容易被逐一击破。多褐城失守后，龟兹都城伊逻卢城无险可守，国王布失毕明白伊逻卢城是守不住的，此时阿史那社尔的大军又兵临城下，布失毕就率少数骑兵向西奔逃。国王一走，伊逻卢城很快便陷落。
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