所有这些起事之人，或多或少“遥奉”太平天国为宗主，在全国范围内牵制了清政府不少兵力，使得清廷焦头烂额，忧心忡忡。
为了稳定时局，在武昌失守、九江告急的情况下，石达开谋略长远，攻守兼施，大力起用陈玉成等将领，合理布置。西线方面，他指令太平军坚守九江以下长江水路；西南坚守江西；东线方面，坚守句容、溧水；在大别山区实施主动进攻。
在石达开的正确军事思路指导下，太平军连下野城、六安、正阳关、霍邱，并于1857年初夏把战线推至湖北的黄梅、广济、蕲州一带，很有重夺武昌的势头。
特别值得一提的是，天京大乱之后，由于指挥有方，太平军几乎在所有江西的重镇，如九江、瑞州、抚州、吉安等地，一战未失，击退清军一次又一次的进攻，保证了“膏腴”之地粮米的供应。
形势大好之下，专喜“窝里斗”的洪秀全又开始搞事。杨秀清、韦昌辉被杀之后，洪秀全猜疑心加重，深恐石达开日后又会变成自己的对立面，便专信亲属，封大哥洪仁发为安王，二哥洪仁达为福王，主持军政大权。洪秀全甚至把萧朝贵年仅15岁的儿子萧有和当心头肉，下诏说：“有不遵幼西王令者合朝诛之！”
金田“首义”七巨头，至今已经只剩下洪秀全、石达开二人，而石达开威望又高，洪秀全不得不心惊。如果洪大哥、洪二哥有才有勇，也不是什么坏事，偏偏这两个王爷是那种贪淫之徒，连李秀成都讲：“主（洪秀全）用二人，朝中之人甚不欢悦。此（二）人又无才情，又无算计，一味固执……”
洪秀全这两位兄长，不是读书料子，均为花县种田汉。金田起义前夕，他们才由洪秀全派人接到广西。洪秀全当了“天王”，二人仅称“国兄”，并无封爵。
杨秀清活着时，对这两人挫辱特甚，从来没拿他们当块料。有一次，杨秀清传令各头目开会，洪仁发最后一个到，杨秀清以“不敬”之罪要治他，洪秀全心内也很害怕，忙让大哥前往杨秀清府邸肉袒请罪。杨秀清故意不对他加以杖责，吓得洪仁发心中更没底，在门前跪求。挨了数板之后，洪仁发才敢安心往自己府门回转。
自杨秀清被杀后，洪秀全两个哥哥开始恣意妄为。逼走石达开后，为平民愤，洪秀全把两个哥哥的王位革去，称为“天安”“天福”，由蒙得恩执政。蒙得恩庸才一个，洪家两个哥哥仍旧对他予以钳制。
李秀成后来上书要求洪秀全下诏禁止二人干政，惹得这位天王大怒，当时倒把李秀成的爵位革了。在滥封王时期，洪仁发获封“信王”，洪仁达为“勇王”。其实，二人既无“信”，又不“勇”，是真正的大草包。天京即将陷落之际，这两位王兄仍旧暴敛民财，逼迫百姓。城破后，洪仁发被杀，洪仁达被俘后遭凌迟处死。
相较而言，日后李秀成、陈玉成在外苦战，洪秀全在朝内更是任人唯亲。他第一重用十来岁的小孩幼西王萧有和（他的外甥），第二是两个哥哥，第三是族弟洪仁玕。除洪仁玕尚可一用外，太平天国朝内把持大权的非庸即幼。
在把石达开架空的同时，洪秀全还下令石达开不准出城，类同软禁。高层集会，石达开发表议论时，众人皆环绕屏息而听；安王、福王论事时，众人四座窃言，无人肯听。洪大哥、洪二哥气恼，纷纷向洪秀全告状，使得洪秀全暗下杀心。
负气出走不返
石达开与太平天国的决绝
见势不妙，恐怕自己被杀，石达开便于1857年5月底自天京南门遁逃，负气出走。他由铜陵渡江后，逃往安庆，途中发布文告，剖示心迹：
为沥剖血陈，谆谕众军民。
自愧无才智，天恩愧荷深。
唯矢忠贞志，区区一片心。
上可对皇天，下可质世人。
去岁遭祸乱，狼狈赶回京。
自谓此愚衷，定蒙圣鉴明。
乃事有不然，诏旨降频仍。
重重生疑忌，一笔难尽陈。
疑多将图害，百喙难分清。
唯是用奋勉，出师再表真。
力酬上帝德，勉报主恩仁。
唯期成功后，予志复归林。
为此行谆谕，遍告众军民。
依然守本分，各自立功名。
或随本主将，亦一样立勋。
一统太平日，各邀天恩荣。
在文告结尾，石达开仍署“太平天国丁巳七年”字样，以示不忘旧主。但实际他已经同洪家兄弟撕破脸，想自己重新开创出一番新天地。
最能证明他内心中与太平天国决绝的事情，就是他在安庆整军时，陈玉成正在湖北黄梅与清军激战，倘若他真以大局为重，立赴增援，陈玉成部就不会大败退缩回安徽，但他没有增援。
1857年10月5日，石达开率军从安庆出发，经过建德进入江西，开始了他的不归之路。
自1857年至1863年，石达开在江西、浙江、福建、广西、湖北、贵州、云南、四川等十二省进进出出，辗转游移两万多里，可见是没有什么真正的中心志向。而他出走之时，却带走了湖北、江西、安徽等地一直忠于他的几十万精兵良将。这使得太平天国在这三省的大部分州县很快就丢失大半，退缩于天京周围求保。
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